Vídeo - Glóbulos vermelhos

Um pouco sobre sistema circulatório e como funcionam os glóbulos vermelhos...
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Vídeo - Hemoglobina

Aqui temos uma explicação simples e perceptível de uma metaloproteína indispensável para o nosso organismo ...
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Um estudo estatístico

Estudo estatístico com pacientes da Grécia, 1972

Segundo Smith (1960), as crianças afectadas com esta doença não aparentam atrasos no crescimento até aos seus 8-10 anos, altura em que começam a mostrar sinais de retardamento.
Por outro lado, Johnston afirmava que os atrasos na altura e no peso começariam a manifestar-se mais cedo, pelos 4 anos de idade.
De facto, em homozigóticos para beta talassemia, há uma tendência estatística para os atrasos na altura e no peso, consequência de um desenvolvimento ósseo anormal. No entanto, esta tendência é um assunto controverso.
Atualmente, pensa-se que não existe relação entre o nível de hemoglobina e o atraso existente nos pacientes com anemia de cooley. Mas há um efeito positivo das transfusões atempadas no crescimento.
Metade dos pacientes começou o processo de transfusões durante o primeiro ano de vida e 90% até aos 3 anos de idade. Entende-se, por isso, que a idade média de diagnóstico dos pacientes seja 1,5 anos.
Acerca das transfusões, concluiu-se que estas tinham um intervalo médio de 20-90 dias e que o volume sanguíneo recebido variava entre 300-900ml.
Também se observou um aumento palpável até aos 6,5cm. Ao mesmo tempo, o baço aumentou em 80/86 casos.
Outras alterações importantes são as cefalofaciais, conduzindo a uma aparência semelhante aos portadores de síndrome de down, com maxilares proeminentes.
De acordo com este estudo, pode também ser notada uma certa descoloração da pele, embora esta afecte, geralmente, apenas algumas partes do corpo.
Por outro lado, em raios-x de alguns pacientes, foi detectada rarefação do tecido ósseo, podendo este ter uma aparência esponjosa ou, em casos mais graves, “hairy ends”. Esta avaliação depende do estreitamento cortical e da proeminência da parte reticular da zona esponjosa.

Por fim, os pacientes, apesar de demonstrarem atrasos no crescimento, não apresentavam um crescimento anormal da cabeça. Foi demonstrado normal em crianças até aos 4 anos.
Existe apenas uma suave correlação entre os níveis de hemoglobina e os atrasos de crescimento.
A tendência geral aponta para um tecido ósseo mais esponjoso.
É importante salientar que não existe retardamento intelectual nos pacientes. As diferenças encontradas não são estatisticamente significativas e devem ser entendidas como resultado de um acesso mais dificultado a oportunidades de ensino, outras atividades, bem estar físico e psicológico.

Danos causados na saúde

A anemia de cooley é uma doença que causa falhas cardíacas, imunodeficiências e falhas no sistema endócrino, problemas comportamentais, neurais, nervosos, atrasos no crescimento, doenças de fígado, disfunções nos gónadas e atrasos na puberdade.

Sem transfusões a morte é inevitável nas primeiras duas décadas de vida, sendo que, entre 1979 e 1988, a mortalidade rondava os 11% (entre os 2 meses e os 13 anos). A maior causa de morte era precisamente o colapso cardíaco.
Em 1994 a deferoxamina foi identificada como medicamento eficaz para evitar complicações cardíacas por níveis excessivos de ferro.
Além disso a combinação de transfusões sanguíneas regulares com a terapia de quelação trouxe um aumento da esperança média de vida na ordem dos 30 anos.
Ainda assim, e também causadas pelas transfusões frequentes, podem ocorrer complicações, sendo que as causas mais prevalentes de entrada no hospital são:

- 21,8% aquando de uma esplenectomia
- 19,9% por infeções
- 19% falha cardíaca

- 13,4% diabetes mellitus
- 11,5% problema hepáticos

As infeções mais frequentes são urinária, a pneumonia, meningites, abcessos no fígado e estado de sepsis.
A média de idade dos pacientes que deram entrada com falhas cardíacas é de 14,1 anos e, na segunda década de vida 87,7% entraram no hospital já tendo diabetes mellitus. Para além disso algumas biopsias ao fígado, feitas no Nemazee Hospital, detetaram hepatites C e hepatites B. Dados dos níveis de cálcio apontaram para os 8,5mg/dl em todos os pacientes.
Sabe-se que diferentes problemas de saúde ocorrem em idades diferentes, mas que a principal causa de morte nos pacientes é a falha cardíaca, sendo que esta é transversal a todas as idades. Essa falha cardíaca pode estar associada a um estado grave de anemia ou aos elevados níveis de ferro depositados no miocárdio.
Relativamente à esplenectomia, operação de remoção total ou parcial do baço, esta contribui para o aumento do risco de infeções em 54% dos pacientes.

Dados geográficos

Geografia da Doença

A beta talassemia tem uma taxa de prevalência considerável, na zona mediterrânica, em especial no Irão.
A cintura talassémica – thalassemia belt – corresponde a uma zona de cerca de 60 países com maior prevalência de anemia de cooley, incluindo partes do norte e oeste africano, medio oriente, india, sudeste asiático, etc.
O gene mutante encontrado em maior quantidade (cerca de 10% da população) em volta do mar cáspio e golfo pérsico.
Em certas zonas do Irão (central), o número de doentes ronda os 4-8%.

Influenciando os genes - BCL11A

BCL11A

Durante a gestação e até cerca dos seis meses de idade, o organismo produz apenas hemoglobina fetal, que tem muita afinidade para o transporte de oxigénio. Nos fetos, a obtenção de oxigénio a partir do sangue da mãe é conseguida devido  ao desenvolvimento desta hemoglobina.  No entanto, por volta desta idade, a produção de hemoglobina fetal decresce abruptamente e passa a ser produzida hemoglobina adulta. Duas das quatro cadeias da hemoglobina fetal e do adulto (cadeias alfa - α) são idênticas, mas a hemoglobina no adulto tem duas cadeias β (beta), enquanto que o feto tem duas cadeias gama (γ). Pessoas com talassemia beta maior carecem totalmente de cadeias beta da hemoglobina adulta, ou possuem-nas em reduzido número. Isto torna a hemoglonina adulta ineficiente e provoca problemas de eritropoiese ineficaz, carência de oxigénio e alterações físicas típicas dos portadores desta patologia: grande volume de baço e deformações ósseas.

Uma solução para este problema passaria por conseguir fazer com que se voltasse a produzir hemoglobina fetal, para compensar a ineficiência da hemoglobina adulta. É aqui que o gene BCL11A desempenha um papel fundamental. O gene BCL11A, presente no cromossoma 2, codifica uma proteína de domínio dedo de zinco que bloqueia a sínteses de cadeias de γ-globina. Funciona como repressor, ao ligar-se ao DNA e bloquear a expressão de genes de γ-globina, do cromossoma 11. Ao silenciar esta proteína, consegue-se fazer com que o gene correspondente ás cadeia de globina gama volte a ser produzido. Desta forma, é possível a produção de heboglobina fetal, que compensará as falhas da hemoglobina adulta.

 No nono simpósio, é descrita uma experiência inovadora, realizada pelo Dr. Orkin, do Howard Hughes Medical Institute, nos Estados Unidos, com ratos talassémicos. Silenciou o gene BCL11A e os ratos apresentaram grandes melhorias, como diminuição do baço, que era maior do que o normal. Apesar de ser uma descoberta recente, se se conseguir utilizar este mecanismo em pessoas que sofram desta patologia, pode-se conseguir reverter muitos dos efeitos da talassemia β (diminuição do baço, alivio da fadiga e das dores musculares) e um aumento da esperança de vida para estes pacientes.

"Acho que demonstramos que uma única proteína nas células é um alvo que, se sofresse interferências, proporcionaria hemoglobina fetal suficiente para fazer os pacientes melhorarem. Há três décadas que se coloca a hipótese de que a hemoglobina fetal poderia ser ativada, quando entendessemos o mecanismo de tansição da hemoglobina, e esta é a primeira evidência de um alvo para fazer isso" Dr. Stuart Orkin.

Ilustração 2- Genetics Home Reference

                                  Gene BCL11A (Cromossoma 2, do par 60,678,301 até ao par 60,780,632)

Metabolismo do ferro

Hepcidina e Ferroportina 1

A hepcidina é uma hormona peptídica, composta por 25 aminoácidos, produzida no fígado e é a principal reguladora do metabolismo do ferro.  Mantém a homeostasia do ferro  ao inibir a expressão da ferroportina 1 que é uma proteína transmembranar que transporta o ferro a partir do interior de um célula para o seu exterior . Desta forma, a hepcidina inibe o transporte do ferro e este fica retido dentro das células.  Quanto maior for a quantidade de hepcidina, mais o ferro fica retido nas células, o que é um problema grave para quem tem Anemia de Cooley, uma vez que já tem muito ferro acumulado nas células devido às transfusões de sangue.

                TMPRSS6 é uma protease de soro transmembranar expressa principalmente no fígado e é um dos principais reguladores da síntese de Hepcidina. Bloqueando esta protease poder-se-á conseguir impedir a formação de tanta hepcidina e evitar a retenção de muito ferro nas células. Comprova-se que muitas anemias são devidadas a mutações nesta protease, TMPRSS6, levando a uma produção exacerbada de hepcidina que provoca uma retenção anormalmente elevada de ferro nas células.