Vídeo - Glóbulos vermelhos

Um pouco sobre sistema circulatório e como funcionam os glóbulos vermelhos...
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Vídeo - Hemoglobina

Aqui temos uma explicação simples e perceptível de uma metaloproteína indispensável para o nosso organismo ...
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Um estudo estatístico

Estudo estatístico com pacientes da Grécia, 1972

Segundo Smith (1960), as crianças afectadas com esta doença não aparentam atrasos no crescimento até aos seus 8-10 anos, altura em que começam a mostrar sinais de retardamento.
Por outro lado, Johnston afirmava que os atrasos na altura e no peso começariam a manifestar-se mais cedo, pelos 4 anos de idade.
De facto, em homozigóticos para beta talassemia, há uma tendência estatística para os atrasos na altura e no peso, consequência de um desenvolvimento ósseo anormal. No entanto, esta tendência é um assunto controverso.
Atualmente, pensa-se que não existe relação entre o nível de hemoglobina e o atraso existente nos pacientes com anemia de cooley. Mas há um efeito positivo das transfusões atempadas no crescimento.
Metade dos pacientes começou o processo de transfusões durante o primeiro ano de vida e 90% até aos 3 anos de idade. Entende-se, por isso, que a idade média de diagnóstico dos pacientes seja 1,5 anos.
Acerca das transfusões, concluiu-se que estas tinham um intervalo médio de 20-90 dias e que o volume sanguíneo recebido variava entre 300-900ml.
Também se observou um aumento palpável até aos 6,5cm. Ao mesmo tempo, o baço aumentou em 80/86 casos.
Outras alterações importantes são as cefalofaciais, conduzindo a uma aparência semelhante aos portadores de síndrome de down, com maxilares proeminentes.
De acordo com este estudo, pode também ser notada uma certa descoloração da pele, embora esta afecte, geralmente, apenas algumas partes do corpo.
Por outro lado, em raios-x de alguns pacientes, foi detectada rarefação do tecido ósseo, podendo este ter uma aparência esponjosa ou, em casos mais graves, “hairy ends”. Esta avaliação depende do estreitamento cortical e da proeminência da parte reticular da zona esponjosa.

Por fim, os pacientes, apesar de demonstrarem atrasos no crescimento, não apresentavam um crescimento anormal da cabeça. Foi demonstrado normal em crianças até aos 4 anos.
Existe apenas uma suave correlação entre os níveis de hemoglobina e os atrasos de crescimento.
A tendência geral aponta para um tecido ósseo mais esponjoso.
É importante salientar que não existe retardamento intelectual nos pacientes. As diferenças encontradas não são estatisticamente significativas e devem ser entendidas como resultado de um acesso mais dificultado a oportunidades de ensino, outras atividades, bem estar físico e psicológico.

Danos causados na saúde

A anemia de cooley é uma doença que causa falhas cardíacas, imunodeficiências e falhas no sistema endócrino, problemas comportamentais, neurais, nervosos, atrasos no crescimento, doenças de fígado, disfunções nos gónadas e atrasos na puberdade.

Sem transfusões a morte é inevitável nas primeiras duas décadas de vida, sendo que, entre 1979 e 1988, a mortalidade rondava os 11% (entre os 2 meses e os 13 anos). A maior causa de morte era precisamente o colapso cardíaco.
Em 1994 a deferoxamina foi identificada como medicamento eficaz para evitar complicações cardíacas por níveis excessivos de ferro.
Além disso a combinação de transfusões sanguíneas regulares com a terapia de quelação trouxe um aumento da esperança média de vida na ordem dos 30 anos.
Ainda assim, e também causadas pelas transfusões frequentes, podem ocorrer complicações, sendo que as causas mais prevalentes de entrada no hospital são:

- 21,8% aquando de uma esplenectomia
- 19,9% por infeções
- 19% falha cardíaca

- 13,4% diabetes mellitus
- 11,5% problema hepáticos

As infeções mais frequentes são urinária, a pneumonia, meningites, abcessos no fígado e estado de sepsis.
A média de idade dos pacientes que deram entrada com falhas cardíacas é de 14,1 anos e, na segunda década de vida 87,7% entraram no hospital já tendo diabetes mellitus. Para além disso algumas biopsias ao fígado, feitas no Nemazee Hospital, detetaram hepatites C e hepatites B. Dados dos níveis de cálcio apontaram para os 8,5mg/dl em todos os pacientes.
Sabe-se que diferentes problemas de saúde ocorrem em idades diferentes, mas que a principal causa de morte nos pacientes é a falha cardíaca, sendo que esta é transversal a todas as idades. Essa falha cardíaca pode estar associada a um estado grave de anemia ou aos elevados níveis de ferro depositados no miocárdio.
Relativamente à esplenectomia, operação de remoção total ou parcial do baço, esta contribui para o aumento do risco de infeções em 54% dos pacientes.

Dados geográficos

Geografia da Doença

A beta talassemia tem uma taxa de prevalência considerável, na zona mediterrânica, em especial no Irão.
A cintura talassémica – thalassemia belt – corresponde a uma zona de cerca de 60 países com maior prevalência de anemia de cooley, incluindo partes do norte e oeste africano, medio oriente, india, sudeste asiático, etc.
O gene mutante encontrado em maior quantidade (cerca de 10% da população) em volta do mar cáspio e golfo pérsico.
Em certas zonas do Irão (central), o número de doentes ronda os 4-8%.

Influenciando os genes - BCL11A

BCL11A

Durante a gestação e até cerca dos seis meses de idade, o organismo produz apenas hemoglobina fetal, que tem muita afinidade para o transporte de oxigénio. Nos fetos, a obtenção de oxigénio a partir do sangue da mãe é conseguida devido  ao desenvolvimento desta hemoglobina.  No entanto, por volta desta idade, a produção de hemoglobina fetal decresce abruptamente e passa a ser produzida hemoglobina adulta. Duas das quatro cadeias da hemoglobina fetal e do adulto (cadeias alfa - α) são idênticas, mas a hemoglobina no adulto tem duas cadeias β (beta), enquanto que o feto tem duas cadeias gama (γ). Pessoas com talassemia beta maior carecem totalmente de cadeias beta da hemoglobina adulta, ou possuem-nas em reduzido número. Isto torna a hemoglonina adulta ineficiente e provoca problemas de eritropoiese ineficaz, carência de oxigénio e alterações físicas típicas dos portadores desta patologia: grande volume de baço e deformações ósseas.

Uma solução para este problema passaria por conseguir fazer com que se voltasse a produzir hemoglobina fetal, para compensar a ineficiência da hemoglobina adulta. É aqui que o gene BCL11A desempenha um papel fundamental. O gene BCL11A, presente no cromossoma 2, codifica uma proteína de domínio dedo de zinco que bloqueia a sínteses de cadeias de γ-globina. Funciona como repressor, ao ligar-se ao DNA e bloquear a expressão de genes de γ-globina, do cromossoma 11. Ao silenciar esta proteína, consegue-se fazer com que o gene correspondente ás cadeia de globina gama volte a ser produzido. Desta forma, é possível a produção de heboglobina fetal, que compensará as falhas da hemoglobina adulta.

 No nono simpósio, é descrita uma experiência inovadora, realizada pelo Dr. Orkin, do Howard Hughes Medical Institute, nos Estados Unidos, com ratos talassémicos. Silenciou o gene BCL11A e os ratos apresentaram grandes melhorias, como diminuição do baço, que era maior do que o normal. Apesar de ser uma descoberta recente, se se conseguir utilizar este mecanismo em pessoas que sofram desta patologia, pode-se conseguir reverter muitos dos efeitos da talassemia β (diminuição do baço, alivio da fadiga e das dores musculares) e um aumento da esperança de vida para estes pacientes.

"Acho que demonstramos que uma única proteína nas células é um alvo que, se sofresse interferências, proporcionaria hemoglobina fetal suficiente para fazer os pacientes melhorarem. Há três décadas que se coloca a hipótese de que a hemoglobina fetal poderia ser ativada, quando entendessemos o mecanismo de tansição da hemoglobina, e esta é a primeira evidência de um alvo para fazer isso" Dr. Stuart Orkin.

Ilustração 2- Genetics Home Reference

                                  Gene BCL11A (Cromossoma 2, do par 60,678,301 até ao par 60,780,632)

Metabolismo do ferro

Hepcidina e Ferroportina 1

A hepcidina é uma hormona peptídica, composta por 25 aminoácidos, produzida no fígado e é a principal reguladora do metabolismo do ferro.  Mantém a homeostasia do ferro  ao inibir a expressão da ferroportina 1 que é uma proteína transmembranar que transporta o ferro a partir do interior de um célula para o seu exterior . Desta forma, a hepcidina inibe o transporte do ferro e este fica retido dentro das células.  Quanto maior for a quantidade de hepcidina, mais o ferro fica retido nas células, o que é um problema grave para quem tem Anemia de Cooley, uma vez que já tem muito ferro acumulado nas células devido às transfusões de sangue.

                TMPRSS6 é uma protease de soro transmembranar expressa principalmente no fígado e é um dos principais reguladores da síntese de Hepcidina. Bloqueando esta protease poder-se-á conseguir impedir a formação de tanta hepcidina e evitar a retenção de muito ferro nas células. Comprova-se que muitas anemias são devidadas a mutações nesta protease, TMPRSS6, levando a uma produção exacerbada de hepcidina que provoca uma retenção anormalmente elevada de ferro nas células. 

Jak2

Jak2 é uma proteína sinalizadora, codificada no cromossoma 9, que controla a produção de células sanguíneas a partir das células estaminais. No nono simpósio foi descrita um experiência realizada pelo laboratório Ribella, em que foi administrado um inibidor de Jak2 em ratos talassémicos, com eritropoiese ineficaz. Foi notória uma grande diminuição da eritritropoiese ineficiente e do grande volume do baço (devido à redução da hematopoiese extramedular no baço e no fígado). Conclui-se que esta proteína poderá abrir novas oportunidades de tratamento para o futuro, para pessoas com anemia de Cooley, uma vez que têm eritropoiese ineficaz: as falhas na beta-globina levam à formação de hemácias ineficazes.

Vídeo2 - Hemocromatose

Vídeo1 - Hemocromatose

Medicamentos

Depois do post anterior sobre agentes quelantes, era imperativo falar sobre os 3 medicamentos referidos: deferoxamina, deferiprona e deferasirox irão ser abordados agora.

Deferoxamina (DFO):

•      Ratio de ligação com ferro de 1:1

•      Administração: lenta infusão subcutânea

•      Dose:

•      Crianças: 20–40 mg por cada Kg de massa corporal do doente

•      Adultos: 50–60 mg por cada Kg de massa corporal do doente

•      5 a 7 dias por semana

•      Benefícios:

•      Mantém a concentração de ferro no fígado

•      Mantém a função cardíaca

Deferiprona (DFP):

•      Ratio de ligação com ferro de 3:1

•      Administração: injecção

•      Dose:

•      75–99 mg/kg/24 horas

•      Divisão em 3 porções de 8 em 8 hora

•      Benefícios:

•      Muito eficaz na remoção de ferro do fígado

•      Protecção cardíaca

•      Melhora a eficácia da glândula pituitária

•      Distribui o excesso de ferro por outras células

•      Melhora a função mitocondrial no coração e nas glândulas endócrinas

Deferasirox (DFX):

•      Ratio de ligação com ferro de 2:1

•      Administração: comprimidos

•      Dose:

•      10 - 40 mg/kg

•      1 comprimido por dia

•      Benefícios:

•      Fácil administração

•      Muito eficaz na remoção de ferro do coração

Todos estes medicamentos têm prós e contras, naturalmente. No seguimento da utilização destes, ao longo dos estudos realizados, certas complicações estão associadas a cada um destes agentes quelantes.

Complicações com deferoxamina (DFO):

•      Complicações cardíacas;

•      Reacções cutâneas;

•      Atrasos de crescimento;

•      Anormalidades ósseas;

•      Deficiência auditiva;

•      Distúrbios visuais; 

Complicações com deferiprona (DFP):

•      Agranulocitose;

•      Neutropenia;

•      Distúrbios gastrointestinais;

•      Ganho de peso;

•      Actividade enzimática aumentada;

           Complicações com deferasirox (DFX):

•      Não houve melhoria na concentração cardíaca em pacientes que não tinham grande quantidade de ferro inicial;

•      Diminuição de função renal;

•      Distúrbios gastrointestinais;

•      Erupções cutâneas;

•      Reacções anafilácticas;

•      Citopenia;

•      Deficiência auditiva;

Com o intuito de melhorar o tratamento, duas combinações foram testadas, obtendo resultados promissores.

Deferasirox e Deferoxamina:

•      Uso principal em casos de excesso de ferro no fígado;

•      Redução dos níveis de ferritina;

•      Sem efeitos secundários;

•      Dose:

•      DFX diariamente

•      DFO 3 a 7 dias por semana

•      Reduz a [ferro] global;

      Deferoxamina e deferiprona:

•      Reduz eficazmente os níveis de ferritina;

•      Reduz significativamente a [ferro] cardíaca e hepática;

•      Dose:

•      DFP diariamente

•      DFO entre 1 e 7 dias por semana (depende da [ferro])

•      Acaba com o risco de ataque cardíaco;

•      Infusões subcutâneas dificultam a administração em alguns pacientes;

Antes de tais medicamentos aparecerem, problemas cardíacos derivados do excesso de ferro eram a principal causa de morte em doentes com Anemia de Cooley. Com estes novos agentes quelantes, a redução da mortalidade desta doença e uma melhoria da qualidade de vida são duas das principais novidades para um futuro com maior qualidade e melhores condições.

Com as novas tecnologias e com o aumento de estudos, espera-se que novos medicamentos mais eficazes apareçam no mercado, disponíveis para um maior número de pessoas.

Hemocromatose

O ferro é um mineral que, como muitos outros minerais na natureza, é essencial para o funcionamento do nosso organismo.

Como tudo o que em excesso faz mal, o ferro não é excepção. A acumulação demasiada deste mineral provoca efeitos nefastos ao nosso corpo. A sua concentração ideal e proveitosa anda à volta das 4g, dependo depois, efectivamente, de pessoa para pessoa.

Hemocromatose é um estado patológico de acumulação intracelular de ferro. É resultado da deposição de ferro no nosso organismo, nos nossos tecidos, podendo ser primária ou hereditária e secundária ou adquirida.

Este excesso de ferro pode acontecer devido quer por demasiada ingestão de alimentos ricos em ferro quer por tratamentos médicos, como, por exemplo, as transfusões.

A hemocromatose pode provocar, entre outros:

·         Vómitos;

·         Diarreia;

·         Artrite;

·         Infertilidade;

·         Diabetes;

·         Hipotiroidismo;

Os sintomas associados à hemocromatose dependem, claramente, da concentração de ferro no organismo. Com o passar do tempo, com o aumento da acumulação, dor na região abdominal, fadiga ou fraqueza, podem começar a surgir. Exames ao sangue são necessários para associar tais factores à manifestação da doença. Níveis de ferritina são um bom medidor e funciona como um meio de diagnóstico.

     Profissionais de saúde aconselham a diminuição do consumo de alimentos ricos em ferro e alimentos ricos em vitamina C (aumenta a absorção do ferro no organismo).

       Por outro lado, a ingestão de cálcio é extremamente importante pois este diminui a absorção de ferro no nosso corpo.

    A hemocromatose é uma doença perigosa que, se não for tratada, prejudica grandemente órgãos como o fígado e o coração, podendo, em casos extremos, levar à morte.

Agentes quelantes

O excesso de ferro é uma das consequências mais comuns em doentes com Anemia de Cooley. Transfusões de sangue regulares são um dos tratamentos base para doentes com talassemia beta maior.

A grande quantidade de ferro nestes doentes provém das transfusões de sangue que necessitam de fazer. Como tal, tratamentos foram desenvolvidos para contrariar este excesso. É aí que entra a terapia quelante.

Terapia quelante, de uma maneira prática e objectiva, funciona com a administração de agentes quelantes para remover metais pesados do nosso organismo. E o que são agentes quelantes? Tais agentes são substâncias que formam complexos através da ligação com iões metálicos, nomeadamente o ferro. Entre outros, temos 3 conhecidos agentes quelantes que são, até à data, os mais eficazes e utilizados: deferiprona, deferoxamina e deferasirox.

Sabendo que estes 3 medicamentos são usados para diminuir o excesso de ferro, deve-se ter em conta que cada agente quelante tem uma certa especificidade para determinadas situações dependendo do quadro clínico de cada doente.

Estes agentes funcionam através da ligação ao ferro. Com isto, é do interesse que, após a ligação, sejam excretados pela urina e pelas fezes. Como falado em cima, os diferentes medicamentos têm diferentes ratios de ligação ao ferro, diferenciando assim a taxa de remoção de cada um deles.

Porque é que criámos este blog ?

Este espaço foi criado com o propósito de alertar e consciencializar para a realidade da Anemia de Cooley, sendo que a informação aqui presente resultou de uma extensa pesquisa bibliográfica, sendo um trabalho de revisão de literatura.

Como doença rara que é, o conhecimento geral da mesma é reduzido, pelo que se torna imperativa a divulgação de sinais/sintomas, mecanismos de agravamento da doença, estatísticas quanto à taxa de prevalência e incidência, estudos genéticos, novos tratamentos e métodos terapêuticos.

Neste sentido, este blog vai ao encontro de esclarecer as mais diversas dúvidas, ressalvando que os conteúdos são fidedignos, mas não devem substituir a opinião de um profissional de saúde.